영화의 주인공인 델마와 루이스는 둘도 없는 친구 사이이지만 정반대의 성격을 지니고 있다. 델마는 평범한 가정주부로 우유부단한 성격에 뜨거운 가슴을 가지고는 있으나 거친 남편으로 인해 그러한 마음을 숨긴 채 남편의 그늘 속에서 조용히 살아가는 여성이다. 이러한 델마는 자신을 어린애 취급하는 남편 때문에 외출을 할 때마다 허락을 받아야 하는 현실에 불만을 가지고 있다. 반면, 루이스는 꼼꼼하고 이성적이며 웨이트리스 일을 하면서 당당하게 살아가는 독신 여성이다. 그렇지만 루이스 또한 무덤덤한 애인과 식탁들 사이에서 반복되는 일상이 지겹기만 하다.
두 사람은 의기투합하여 주말에 산장을 빌려 여행을 가기로 하고 각자 간단한 메모만을 남긴 채 신나게 여행을 떠난다. 그러나 고속도로변 휴게실에 차를 세웠을 때 평범한 두 여인들의 여행길은 다시는 집으로 돌아갈 수 없는 운명의 긴 여로에 오른다.
남편으로부터의 해방감에 들뜬 델마는 기분이 좋은 나머지 술을 마시고 모르는 남자와 춤을 추게 되고 술에 취한 델마는 그 남자와 바람을 쐬러 밖으로 나간다. 그러나 남자는 곧 치한으로 변하고 델마는 뿌리치려 애쓰지만 남자는 폭력을 휘두르며 델마를 계속 강간하려고 한다. 그때 루이스가 권총을 가져와 그를 제지하고 델마를 구해준다. 그때 남자가 성적인 모욕을 가하자 루이스는 자기도 모르게 총을 쏴 그를 살해한다. 루이스 또한 과거에 강간을 당한 적이 있었기 때문에 그 남자의 반성 없는 태도에 자기도 모르게 그 남자를 살해하게 된 것이다. 즐거움으로 가득 찬 여행길은 이제 공포의 도주로 바뀌고 델마와 루이스는 극한 상황에 빠져든다. 델마는 루이스에게 경찰서로 가자고 하지만 루이스는 그 남자와 함께 춤을 추었기 때문에 강간을 하려고 했던 것을 믿지 않을 것이라고 한다. 우유부단한 델마는 이러한 상황을 어떻게 헤쳐 나가야 할지 불안해한다.
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